世を捨てて 山に入る人 山にても なほ憂き時は いづち ゆくらむ

世を捨てて　山に入る人　山にても　なほ憂き時は　いづち
ゆくらむ　　　　　　　　　　凡河内みつね(おおしこうちのみつね)

（よをすてて　やまにいるひと　やまにても　なおうきときは
　いずちゆくらん）

意味・・世を捨てて山に入ってしまう人は、山にいても
　　　　まだつまらなくてたまらないときは、いったい
　　　　今度はどこにゆくのだろう。

　　　　出家をする人達に対する皮肉を込めた歌で、
　　　　どこへ行っても辛いことは多いという意味です。

　注・・憂き＝つらいこと。
　　　　いづち＝どの方向へ、どこへ。

*****
伎王や仏御前の話でも
割と簡単に尼になっているような気がする

この世は「憂し」
だから「世を捨てる」

これってうつかなといえばかなりうつだろうと思う

出家するだけ気力があるわけだけれど

水鳥を 水の上とや よそに見む 我もうきたる 世をすぐしつつ

水鳥を　水の上とや　よそに見む　我もうきたる　
世をすぐしつつ　　　　　　　　　　紫式部(むらさきしきぶ)

（みずとりを　みずのうえとや　よそにみん　われもうきたる
　よをすぐしつつ）

意味・・あの水鳥を水の上に漂い浮いたものとして無関係に
　　　　見ていられようか。この私だって気持が浮いて、よ
　　　　りどころのない生活をしているので。

　　　　周辺の華やかな雰囲気について行けず、憂鬱な気持
　　　　になっている時、水の上に浮いて無心に遊ぶ水鳥を
　　　　目にとめ、自分の気持を、浮いた心、不安定な生き
　　　　方として水鳥の姿に重ね合わせて詠んだ歌です。

　注・・よそ＝余所、関係のないさま。
　　　　うき＝憂き、つらいこと。まわりの状況が思うに
　　　　　　　まかせず、気持がふさいでいやになるさま。
　　　　　　　「浮き」を掛ける。

*****

株とか為替の世界はまさに浮き世だ
半年前までのものが今はもうすっかり跡形もない

統合失調症のニューロン新生障害仮説-9

●EGF,FGF,Shhなどの分泌因子は成体脳ニューロン新生にかかわる可能性が指摘されている。
しかしこれらの遺伝子そのものは統合失調症と高い関連性を持つ染色体位置には見つからない。
●これは、このような遺伝子に傷がついた場合には、より重篤な発生異常が生じてしまうためだろう。
●ニューロン新生との関連で興味深いのは、Wntシグナル経路のリガンドのひとつであるWNT7B(22q13.31)と、
受容体のひとつであるFrizzledのホモログ(11q14.2および8p21.1)である。
●加えてfollistatin(5q11.2)やSox21(13q32.1)などもニューロン新生に関係がある。
●栄養学的知見からはビタミンAや不飽和脂肪酸が脳の機能を正常に保つために必要であることが示されている。
これらの代謝や細胞内取り込みにかかわるアルデヒド脱水素酵素ALDH(6q23.3)や脂肪酸結合タンパク質FABP7(6q22.31)の
遺伝子も統合失調症関連遺伝子座に存在する。
●つまり、シナプス可塑性に直接影響するカルシニューリンなどの因子に加えて、
胎生後期から生後発達にかけての長い期間にニューロン新生のバランスを保つ多様な因子が、
健やかな精神機能の発達や維持に重要である。
●サイトカインがもう一つの鍵になる。
●Pax6変異ラットでは、社会相互作用、恐怖条件付け記憶、音驚愕反応によるPPIなどに異常のあることを見いだしている。
●Pax6変異ラットではPPIの異常値は、幼若期では認められず、思春期以降で顕著になるという点と、
抗精神病薬クロザピン投与により回復される点が、興味深い。これは統合失調症類似の表現型とみなすことができる。

●Wny7b（分泌因子）,ALDH（ビタミンAの下流酵素）、FABP7などはPax6の下流である。

●ヒトではPax6遺伝子に変異があると無虹彩症となり、このなかに統合失調症様の症状を持つ家系があることが報告されている。

●ヒトの精神疾患の診断に用いる認知課題に近いテストが動物実験で行えるような実験系の開発が必要である。

○というわけだ。

統合失調症のニューロン新生障害仮説-8

●統合失調症関連遺伝子座とニューロン新生因子
●遺伝学的な連鎖不均衡法解析により、統合失調症に関連性の高い遺伝子座やそこに含まれる感受性遺伝子に関する研究が
全世界で精力的に勧められている。
●ニューレグリンは、統合失調症と関連性の非常に強いと報告されている8p21という染色体位置に存在する。
●ニューレグリン遺伝子は、選択的スプライシングにより、多種のグリア増殖因子を産生し、
オリゴデンドロサイトの分化やNMDA(N-methyl-D-aspartate)受容体の活動制御に関わることが知られており、
統合失調症患者家系でのプロモーター異変が報告されている。
●カルシニューリンもシナプス可塑性に直接関わる因子である。ヒト染色体上で統合失調症関連遺伝子座に存在し、実際に
統合失調症家系での変異や、ノックアウトマウスにおける統合失調症様の行動異常が報告されているため、
統合失調症のよいモデルのひとつと考えられる。
●しかしながら、統合失調症の関連遺伝子座は多数存在することから、ひの機能性疾患の発症メカニズムは複雑であることは想像に難くなく、数個の遺伝子で説明できるものでは到底ないと考えられる。

○到底ないだろうと思う、確かに。

女性のひげ

昔の女性はうっすらとかもしれないがひげが生えていただろうと思う。
そしてそれはなかなかかわいかったような気がする。

いいもんじゃないですか。

統合失調症のニューロン新生障害仮説-7

●チェルノブイリの原発事故と統合失調症
●齧歯類を用いた基礎研究から、ニューロン新生が脳の高次機能に深く関わることが明らかになりつつある。

●1986年のチェルノブイリの原発事故4年後から、被爆者における統合失調症発症が一般人の約5倍に上ったことが
報告されている。

●これは、全身的に浴びたあまり高レベルではない放射能によって、細胞増殖時にDNAが損傷を受け、
脳においてはニューロン新生が一時的に低下したことと関係づけられる可能性がある。

●長崎の原爆投下後にも疫学調査がなされているが、統合失調症との関係は報告されていない。

●より高レベルの放射能は他の臓器への影響の方が大きかったからかもしれない。

○チェルノブイリの原発事故と統合失調症の関連については、メカニズムが明らかになったわけではないので、
一般的なストレス反応の一種として解釈できる可能性はまだ大きい。
PTSDとして解釈するか、統合失調症のトリガーとなったかについても議論が分かれるだろう。

○ニューロン新生の障害とすれば、高齢になるにしたがって発症率が上昇しそうな気もする。

統合失調症のニューロン新生障害仮説-6

●統合失調症との関連では次のような報告がある。
●脳の発生に重要な転写因子のひとつをコードするT/xのノックアウトマウスでは、
攻撃性の増加や交配の低下など社会性の異常が報告されていた。

○攻撃性と交配行動と社会性行動をこのようにまとめて良いものだろうか。
○攻撃性と性衝動は近い部分にあるとの考えが昔からある。そういうものは「性」にカウントしないで欲しいのの意見もあると思う。

●最近になって、海馬におけるニューロン新生が低下していることが明らかになった。

●細胞増殖や分化に関わるWntシグナル経路に含まれる因子のひとつであるDvl1という遺伝子のノックアウトマウスでは、
社会性の異常とともにプレバルス抑制（prepulse inhibition,PPI）の低下が認められる。

●PPIは、刺激に対する過剰な反応を抑制する感覚運動ゲート機構をあらわすものであり、
統合失調症患者やその未発症の同胞でも異常が認められている。

●Dvl1ノックアウトマウスでニューロン新生の低下があるかどうかは調べられていないが、
海馬において、Wntシグナル経路のリガンドのいくつかが発現していることは非常に興味深い。

●すでに、Wntシグナルはニューロン新生に大きく関わることが胎生期では報告されている。
●リチウムのニューロン新生促進作用を考えると、Wntシグナルは発生や癌化の過程で重要な働きをしているだけでなく、
神経幹細胞の増殖や分化に深く関わることが予想される。

統合失調症のニューロン新生障害仮説-5

●ニューロン新生と脳の高次機能
●ニューロン新生と脳の高次機能については、カナリアの雄が生殖シーズンに新しい歌を学習する際に、脳の特定部位でニューロン新生が生じているということが古くから知られていた。

○カナリアって、すごいね。シナプスを付け替えるだけではなくて、ニューロン新生してしまうなんて、なんて不経済なことをしているのだろう。
でも、よく見つけたね、こんなこと。

●哺乳類では、細胞分裂阻害剤をラット脳内に投与すると、海馬依存的トレース記憶が著しく低下することが2001年に示された。
●ニューロン新生が海馬依存的な空間認知学習やうつ状態に影響を与えることもマウスを用いて示された。
●MBD1(methylated DNA binding domain 1)はDNAのメチル化に関係し、この遺伝子ノックアウトマウスではニューロン新生が有意に低下しているとともに、水迷路テストなどの空間学習記憶が劣っている。

○細胞分裂阻害剤もMBD1も、シナプス形成・再形成ではなく、ニューロン新生を阻害していることが示されたわけだ。

●海馬特異的に放射線照射を行うと、増殖が盛んである神経幹細胞のDNAが損傷を受けることにより、ニューロン新生に障害が生じる。

●このようなマウスでは抗うつ剤フルオキセチンの抗うつ効果が非常に減弱する。
（原著ではこの部分が抑うつ効果となっているがたぶん校正ミス。）

病気と生体反応

病気の症状を診る場合、
病気の症状と、病気に対する生体の反応があるので、
区別の必要がある。

右足の骨折は病気、
左足の疲労は生体反応。

風邪をひいたとき、ウィルスによる症状と生体反応を考えることができる。
熱が出るのは生体反応と言われていて、
だから、一定範囲の熱ならば放置してよいとの意見がある。
微熱であっても対処した方が食欲などを保てるので有利だとの意見も一方である。
また例えば、痰が出るとか咳が出るとかも、生体反応であって、むしろ排出を促進した方が良いとの意見がある。
しかし咳は体力を消耗するので止めた方が楽だとの判断もある。

たとえば更年期障害の時のホットフラッシュについては、
ホルモン減少のための症状であるのか、
それを補う成体の反応であるのか、よく分からないところもある。

統合失調症でドパミンが不安定になっているのは
生体の反応ではないかと言われていて、
そこをターゲットにしていてもあまり正解ではないらしい。
むしろグルタミン酸のあたりとか、いろいろと議論がある。

統合失調症のニューロン新生障害仮説-4

●生後脳におけるニューロン新生
●脳を構成する細胞である、ニューロンやグリアは、もともと神経管の内側の脳室帯に存在する未分化な神経幹細胞が増殖・分化することによって賛成される。

○これが最近ではES細胞の研究で人工的にできるようになっている。

●このようなニューロン新生は胎生期に爆発的に起こる。生後脳においても、側脳室前方上衣下層（SVZ:subventricular zone）および海馬歯状回顆粒細胞下層（SGZ:subgranular zone）などの特定の部位で生じている。

●マウスやラットの成体脳では一日あたり、SVZでは約8万個、SGZでは約9千個のニューロンが生まれる。これらのうち多くは一週間以内に細胞死を起こす。
●SVZで生産された新生ニューロンは、rostral migratory stream(RMS)とよばれる長い経路を分裂しながら、さらに前方の嗅球へと異動し、約4週間かけて最終的に顆粒細胞および傍糸球体細胞に分化する。
●SGZで産生された新生ニューロンは、ただちに顆粒細胞層へ移動する。
●これら新たに産み出されたニューロンは、実際に神経ネットワークに組み込まれて機能する。

○なるほど。そのような流れがあるのか。

●ニューロン新生には血管内皮から分泌される神経栄養因子BDNF(brain-derived neurotrophic factor)が関与するという報告がある。
●EGF,FGF,Shhなどの分泌因子がニューロン新生に影響を与える。

●リチウムは、Wntシグナル経路およびイノシトール3リン酸経路の要として抑制性に働くGSK3βというキナーゼを阻害する。リチウム投与によって、ニューロン新生が増加することがラットを用いて報告されている。

●リチウムは海馬の神経前駆細胞のニューロンへの分化を選択的に促進することが分かった。

●マウスを適度な刺激のある環境（玩具のある広いケージや、毎日異なる臭い刺激を与えるなど）で飼育すると、ニューロン新生が増加することが知られている。

●逆に、ニューロン新生は過ストレス状態において低下する。

統合失調症のニューロン新生障害仮説-3

●これまでの仮説
●統合失調症の陽性症状の多くがドパミン系亢進状態と一致しており、アンフェタミンなどの覚醒剤投与により再現されることから、
統合失調症発症機序に関しては従来「ドパミン仮説」が有力視されてきた。

○そうなんですね。しかも、ドパミンを遮断する薬が効くわけだし。
○アンフェタミンによる統合失調症様症状誘発はいまでも大きなテーマだと思う。
○単にドパミン亢進だけではなくて、ドパミン感受性亢進が前段階としてあるのだろうと思う。

●しかしながら、この仮説は生化学的データや遺伝学的データと一致しない。
現在では、統合失調症の発症には脳の発生発達過程における異常が関わるとする「神経発達仮説」が趨勢を占めている。

●神経発達仮説を提唱したWeinbergerは、新生仔期に海馬を障害したラットでプレパルス抑制の障害や社会性の異常などが生じることから、これを統合失調症のモデルとして扱っている。このことを「ニューロン新生の障害ととらえる」ことが可能である。

○子どもの時に海馬を障害されたらずいぶんひどい脳障害が起こりそうだけれど、社会性の異常くらいですむものなのか？
○いずれにしても、はっきりしない話で、まだまだスペキュレーション。
○神経発達仮説というのは確かに関係していると思うけれど、それで全部なのか、怪しい。

●脳イメージングや死後脳の解剖学的解析所見から、統合失調症患者の脳では特定部位の容積減少、ニューロンの縮小や密度の増加などが認められる。

○それと神経発達仮説がどう関係しているかまったく雲をつかむような話だろう。
○脳の研究をしているのかと思ったら、脳の体積を計っているんだって。驚いた。と言われそう。
○変化があったとしても、それが統合失調症とどう関係しているかいないのか、怪しい。

●ニューロンの生存分化や神経ネットワーク形成に必要な分子の局在が、統合失調症患者死後脳で変化しているという報告が数多くなされた。しかしながら、これらの因子をコードする遺伝子と統合失調症との関連についてあまりはっきりとした証拠がなく、このような因子の変化は、二次的なものである可能性が高い。

○一般にその程度の評価になっている。
○ただ、遺伝子変化は、統合失調症の準備段階を形成しているのだろうと考えれば、「統合失調症の準備段階」とは何かを正確に評価できればよいのだが、それも簡単ではない。

麻生内閣支持率14％

朝日新聞では麻生内閣支持率14％NHKでは18％麻生首相の発言が一定しないのも支持率低下の一因といわれている。給付金問題で金持ちなのにもらうなんてさもしいと発言して、後に、もらって使った方が良いとか発言を訂正。郵政民営化問題では自分は反対だったと言い張ったあとで、実際は賛成したと訂正したり。黙っていればそれで良いことばかりのようだ。黙っていられないのはなぜなのだろう。一種のサービス精神なのだろうか。漢字の読めない麻生首相が話題となったあとで、漢字検定の組織が立ち入り検査を受けている。不明朗会計だとか。

メルボルンの山火事

2月10日の朝刊では死者166名、80名が病院に運ばれているとのこと。
猛暑46.4度、少雨、フェーン現象、コアラの好きなユーカリの木が油分が多く燃えやすいなどの条件があった。
2007年の大干ばつで土地が乾燥していた。

それにしても、山火事はこんなにもひどいものか。
炎が爆発し、赤い火の玉が空から飛んでくると表現している。
住宅の他、学校、消防署、公会堂が焼けた。

人間が自動車の中で焼かれて死んでいるという。